脓*症时抗凝治疗的最佳患者选择：来自日本的循证医学建议
Optimalpatientselectionforanticoagulanttherapyinsepsis:anevidence-basedproposalfromJapan
YutakaUmemura,MD*?,KazumaYamakawa,MD,PhD
摘要
脓*症抗凝治疗时，选择适宜的目标患者是使患者存活获益最大化的必需要求。通过对日本三类脓*症人群的全国观察性研究进行meta分析，我们发现抗凝治疗仅能改善脓*症性DIC患者的死亡率，而对非DIC的脓*症患者无效。这种看似分歧的效应可以用局部血栓形成这一宿主保护的免疫反应来解释，这也是脓*症早期的必然反应。同时，一些脓*症性DIC的试验结果未能提供改善生存率的证据，也提示可能这种情况下抗凝治疗不是最佳选择。我们专门针对脓*症性DIC患者的多中心队列研究显示，仅有危重患者使用重组凝血酶调节蛋白（rTM）可以改善存活率。因此，我们推论，同时具有脓*症和DIC的危重患者才是适合使用抗凝治疗的最佳对象。因为出血风险增加会抵消改善生存率的获益，应该避免没有选择最佳适宜患者的抗凝治疗。
正文
凝血功能障碍是脓*症患者不可避免的病理生理过程，在器官功能障碍和继发死亡的过程中发挥重要作用。为了防止不良结局的发生，基于病理生理过程抗凝治疗被认为是有益的。尽管抗凝治疗在脓*症方面的应用有很多研究，但是抗凝治疗仍然面临很大争议。本文总结了我们近期研究的相关研究结果，并介绍我们在脓*症抗凝治疗时患者选择的策略。
很多情况下危重病人都会引起凝血紊乱，但是危重患者并非都适用抗凝治疗。近来，Allingstrup等人对抗凝血酶治疗脓*症、创伤、烧伤、产科重症和早产儿等危重病人的诸多研究进行了Meta分析，并得出抗凝血酶浓缩物并无明显生存获益的结论。该结论的一个可能原因就是接受抗凝血酶治疗患者的类型或异质性的问题。我们认为，因为潜在疾病的不同引起的病理生理异质性。根据基础疾病的不同，危重病人相关的凝血紊乱可分为几种亚型。例如，纤溶亚型通常出现于严重创伤急性期或血液肿瘤的患者。由组织型纤溶酶原激活物（tPA）诱发的纤溶活动和消耗性凝血病通常会导致严重的大出血。相反，血栓亚型一般是纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）诱导的纤溶抑制和凝血失控导致的，通常发生于创伤晚期和脓*症，并可形成微血栓并继发多器官功能不全综合征。因此，抗凝治疗不是要对所有危重病人的异质性进行检测，而是针对每个患者的基础疾病。
既然如此，脓*症作为DIC主要的基础疾病，是抗凝治疗的最佳对象吗？为了回答这个临床问题，最近几十年很多有关脓*症抗凝治疗的随机对照研究（RCT）在进行。但是，这些试验并没有给出抗凝治疗能有效降低死亡率的有力证据。这些RCT研究的阴性结果导致版拯救脓*症指南并未推荐抗凝治疗作为脓*症的辅助治疗。更有甚者，vanderPoll等人还宣称脓*症患者进行抗凝治疗会增加出血风险，因此不被推荐。
与此同时，很多观察性研究和RCT研究的亚组分析表明，如果在特定的脓*症亚群中使用抗凝治疗能够降低死亡率。例如，KyberSept试验事后亚组分析显示，抗凝血酶仅对SAPSII评分预测死亡率在30%-60%范围的脓*症患者有效。同样，KyberSept试验另一项亚组分析显示，抗凝血酶可显著降低脓*症性DIC患者的死亡率，而对脓*症非DIC患者无效。近来，笔者完成了一项以脓*症、脓*症性凝血病和脓*症性DIC为研究对象的RCT研究的meta分析。尽管所有脓*症和脓*症性凝血病患者的死亡率没有差异，但是在脓*症性DIC的患者的死亡率则出现显著下降（风险比0.72，95%CI0.62-0.85）。笔者还在日本进行了一项包括名严重脓*症患者的多中心观察性研究。通过倾向性评分调整后，抗凝治疗仅可改善DIC患者的存活率（HR:0.,95%CI:0.–0.）。Wiedermann等对Allingstrup等所做的meta分析进行重新分析，即用KyberSept试验确诊为DIC的名患者替换了原来应用该试验全部患者入组分析。重新分析的结果显示，抗凝血酶浓缩物与脓*症性DIC的低死亡风险显著相关。脓*症和脓*症性DIC患者死亡率的不同可以用近期对脓*症病理生理相关的研究发现所解释：即在脓*症的特定环境下，局部血栓可作为抗微生物的基质针对病原体来调节生理性宿主防御过程，即称为“免疫血栓”。这对于固有免疫的内源性效应发挥重要作用。相反，炎症的过度激活可能导致血栓形成的失控，这也是脓*症性DIC发展的最初的生理过程。血栓不断形成导致血栓失调并失去宿主保护作用。所以，抗凝治疗对脓*症性DIC患者意义重大。而针对非DIC患者，抗凝治疗会抑制宿主防御血栓的形成，促进血液循环中的病原体的扩散，从而失去降低死亡率的作用。由此，笔者相信DIC是抗凝治疗效益最大化的关键病理机制。
但是，是否仅有DIC出现时才适合使用抗凝治疗，还是还有比脓*症性DIC更适合抗凝治疗的对象？在笔者的多中心观察研究中，抗凝治疗的生存获益被发现还与疾病严重程度相关（SOFA评分13-17，校正HR:0.;95%CI:0.–0.），这显示SOFA评分可能是帮助选择抗凝治疗最佳对象的另一关键因素。因此，笔者强调并非所有脓*症性DIC患者都能从抗凝治疗中获得最大的生存获益。事实上，一些专门研究脓*症性DIC患者的RCT研究发现抗凝治疗对死亡没有积极作用。
在笔者另一项包括名脓*症性DIC患者的回顾性多中心队列研究中，笔者依据APACHEIIandSOFA评分将患者分层，并采用倾向性评分的方法评估重组人凝血酶调节蛋白(rhTM)的作用。笔者发现，rhTM与最危重患者亚组的低死亡率密切相关(APACHEII:24to29,校正HR:0.;95%CI:0.–0.)，而在其他亚组无意义。此外，在一项rhTM治疗脓*症性DIC的meta分析中，一元回归分析结果显示rhTM的疗效与基线死亡率之间显著负相关。这些研究显示，即便在脓*症性DIC患者中，由于病情危重程度的不同，脓*症性DIC患者接受抗凝治疗的生存获益也不相同，越重的患者可能获益越大。因此，选择抗凝治疗适宜对象的另一要素就是疾病严重程度。
现在，就这个专题还有一些没有解决的问题。比如，DIC诊断标准应该用哪个？哪种药物最适合进行抗凝治疗？我们的有限的数据还不能回答这些临床问题。所以，新目标下的临床研究还必须进行。
总而言之，我们相信同时具备脓*症、DIC和更高的疾病危重程度时抗凝治疗的最佳目标（图1）。换言之，没有选择的启动抗凝治疗必须避免，因为这可能会导致出高风险的出血并发症。但是，本结论并不基于有明确证据的RCT研究，未来关于抗凝治疗的RCT研究应该集中在选择最适宜人群的方向上。
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