白癜风治疗医院的专家 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/时至岁末，肿瘤学界又迎来了一年一度的乳腺癌领域国际盛会——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）。由于疫情原因，本届SABCS于美国当地时间12月8日～11日以线上形式召开。
从临床前研究证实PARP抑制剂（PARPi）对BRCA突变型肿瘤的协同致死效应，到OlympiAD等大型临床研究结果证实PARPi对于胚系BRCA（gBRCA）突变/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）确切的疗效价值，再到PARPi在BRCA突变乳腺癌适应证的国外获批、国内外临床专家一致认可，逐步奠定了其在乳腺癌治疗领域坚实的循证地位。SABCS中，PARPi一如既往以丰富的研究数据继续探寻BRCA突变乳腺癌更加精准的治疗方向。本次邀医院王浩教授从PARPi真实世界研究（RWS）结果、BRCA突变年轻乳腺癌患者大型回顾性队列分析及PARPi联合治疗等多维度解读PARPi相关研究进展。
王浩教授
医院乳腺外科
博士，副主任医师，硕士研究生导师
McGillUniversity大学访问学者中国医师协会乳腺外科医师委员会青年委员中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员四川省肿瘤性疾病质控中心乳腺专业组秘书四川省医促会乳腺肿瘤专委会常务委员四川省医学会乳腺病学专委会委员四川省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员成都高新医学会乳腺癌专委会副主任委员JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
RWS力证：PARPi让“活得更好”从理想照进现实研究简介PARPi对比化疗在gBRCA1/2突变/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的患者报告结局（PROs）：一项国际多中心RWS结果（摘要号：PS10-32）
研究方法：
利用EORTCQLQ-C30和EORTCQLQ-BR23评分系统评估既往接受化疗或PARPi单药治疗的gBRCA1/2突变/HER2-ABC患者生活质量。
研究结果：
研究共纳入96例患者，化疗组和PARPi治疗组分别为58例和38例。与化疗组相比，PARPi组的身体功能、社会功能、相关症状（便秘、乳腺症状、手臂症状及系统治疗副作用等）均显著更优，且GHS生活质量评分数值上也优于化疗组；而恶心、呕吐方面略重于化疗组。
图1.EORTCQLQ-C30和QLQBR23a症状量表的IPWRA分析
研究结论：对于gBRCA1/2突变/HER2-ABC患者，相较于化疗PARPi在真实世界中显示了与既往随机对照试验（RCT）中一致的更优的生活质量，确证了PARPi的价值。
PARPi对比化疗在gBRCA1/2突变/HER2-ABC的医患满意度：一项国际多中心RWS结果（摘要号：PS10-47）
研究方法：
此篇报告的研究主体与上述研究一致，分析不同指标。
研究结果：
临床医师对PARPi的满意比例显著高于化疗（95.4%对40.8%，P0.）。患者满意度中位评分数值上，PARPi也高于化疗：疗效预期评分为81.3vs.72.0，P=0.13；副作用感觉评分为55.7vs.51.4，P=0.30；治疗满意度评分为74.0vs.68.5，P=0.13。
研究结论：
对于gBRCA1/2突变/HER2-ABC患者，相较于化疗PARPi在真实世界中获得了更高的医患满意度，确证了PARPi的价值。
PARPi治疗BRAC突变MBC的系统评价和Meta分析（摘要号：PS10-41）
研究设计：
系统性检索PARPi单药或联合化疗对比标准化疗无进展生存期（PFS）的Ⅱ期或Ⅲ期RCT。
研究结果：
最终纳入5项（共例）符合入排标准的RCT。PFS和总生存期（OS）合并后的风险比（HR）分别为0.77（95%CI：0.55~1.09）和0.96（95%CI：0.80~1.16）。PARPi组唯一发生率显著更高的不良事件（AEs）是贫血（OR=3.01，95%CI：1.14~7.93，P=0.03）。
图2.PARPi对比标准化疗的PFS森林图
图3.PARPi对比标准化疗的OS森林图
研究结论：
本研究进一步证实了既往RCT中报道的PARPi单药或联合化疗相较于标准化疗为gBRAC突变MBC患者带来的显著PFS获益；但PARPi联合替莫唑胺未能显示PFS获益，而无论PARPi单药还是联合标准化疗也未能显示OS获益。
专家点评
随着乳腺癌整体治疗水平的提升，患者OS不断延长的同时，对生活质量的需求也随之日益增长。因此，除了延长生存期，维持并改善生活质量也成为同样重要的治疗目标。PARPi已通过RCT充分证实了其在gBRCA1/2突变ABC患者中相较于化疗可显著改善PFS和更好的PROs。PARPi的可及性在很多国家也越来越好，但来自真实世界临床的PROs获益相关信息和数据仍比较有限。
在循证医学不断发展的今天，RWS正逐步成为改变临床实践的重要证据来源。一方面，RWS可进一步验证RCT中获得的药物有效性和安全性结果；同时，相较于RCT入组条件和治疗方案，真实世界中患者情况往往更差、治疗历程也更复杂，医患双方在现实医疗环境中需面对各类问题，RWS则能够在复杂现实世界环境中验证治疗的真实效果。摘要号PS10-32和PS10-47报告了同一项国际多中心RWS结果的不同部分，从研究结果我们看到，无论是用各种客观的生活质量评分系统还是医生和患者的主观满意度评价，对于gBRCA1/2突变/HER2-ABC患者，PARPi在生活质量，治疗相关AEs、身体功能恢复、社会功能恢复等方面显著优于化疗，真正帮助患者正常生活、正常回归社会，使其活得更久的同时亦实现了活得更好的理想。
高质量的系统评价可基于RCT产生的“点”循证提供高级别的“面”循证。摘要号PS10-41这项Meta分析就系统评价了已发表的PARPi对比标准化疗在gBRAC突变MBC患者中PFS、OS的价值及AEs。该项Meta分析结果证实了既往RCT中报道的PARPi单药或联合化疗相较于单纯标准化疗为gBRAC突变MBC患者带来的显著PFS获益；且与前述RWS一致，PARPi在严重AEs发生率上显著优于化疗，在带来生存获益的同时，也保证了更好的生活质量。
年轻乳腺癌患者：gBRAC1突变、HR+或提示更差预后研究简介BRAC突变年轻乳腺癌患者中不同BRAC突变与激素受体（HR）状态类型的临床表现与结局：一项国际多中心回顾性队列研究（摘要号：PD10-06）
研究设计：
纳入≤40岁的gBRAC突变Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者进行回顾性分析。
研究结果：
共纳入例gBRAC突变年轻乳腺癌患者，其中gBRAC1突变例（HR+例、HR-例），gBRAC2突变例（HR+例、HR-72例）。中位随访7.9年。（1）gBRAC1突变和gBRAC2突变患者8年无病生存（DFS）率分别为62.8%和65.9%（HR=0.76，95%CI：0.60~0.96），且无论HR状态gBRAC1突变人群的DFS都更差。（2）无远处转移间期（DRFI）和OS上，gBRAC1突变和gBRAC2突变患者间均无差异。（3）DFS和OS上，不同HR状态患者间无差异。（4）相较于HR-者，HR+者的8年DRFI率显著降低（83.4%vs.90.1%，HR=1.39，95%CI：0.94~2.05）。
图4.mBRCA1对比mBRCA2患者8年DFS
图5.HR+对比HR-患者8年DRFI
研究结论：这项大样本的回顾性研究证实，相较于gBRAC2突变的年轻乳腺癌患者，gBRAC1突变者DFS更差。相较于HR-者，HR+人群DRFI更差。这些结果将为gBRAC突变年轻乳腺癌患者的治疗、预防及随访策略提供重要参考。
专家点评
对于年轻乳腺癌患者，早在年PeterAFasching发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志（TheLancetOncology）上的POSH大型前瞻性队列研究就提示，携带与不携带gBRCA突变者预后相似。但基于精准医学的时代要求，对乳腺癌的精细分层治疗和管理愈发重视。在BRAC突变年轻乳腺癌患者中，目前尚缺乏关于BRCA突变类型（BRCA1/BRCA2突变）和HR状态（HR+/HR-）对患者临床结局影响的证据。
关于乳腺癌BRAC突变与HR状态，我们已知的是，LuminalB型和三阴性乳腺癌（TNBC）中BRCA突变最为常见：BRCA1突变多为TNBC，也可见于HR+乳腺癌；BRCA2突变多为HR+乳腺癌，而TNBC是预后极差的亚型。这在一定程度上也与本研究结论一致——gBRAC1突变者DFS更差。既往研究结果提示，BRCA突变乳腺癌中，雌激素受体（ER）+类型的Oncotype-Dx复发风险评分更高，预后更差。体外研究发现，BRCA表达会导致乳腺癌细胞对氟维司群等抗雌激素治疗的应答降低。这些前期数据也与本研究提示的BRCA突变乳腺癌中HR+亚群DRFI更差一致。这项大样本的回顾性研究结果为gBRAC突变年轻乳腺癌患者今后的分层治疗、预防及随访策略提供了重要参考。
联合作战，协同增效，或可逆转耐药——“PARPi+”方案探索研究简介CDK4/6抑制剂联合PARPi用于BRAC1突变TNBC的效果（摘要号：PS4-39）
研究设计：
这项医院王中华教授团队的研究，通过离体和在体实验观察奥拉帕利联合哌柏西利对PARPi耐药和敏感的BRAC1突变TNBC细胞株的作用，以联合指数（CI）来评价两者的协同效果。
研究结果：
本研究首次证实PARPi联合CDK4/6抑制剂对于BRAC1突变TNBC在离体和在体实验中均有协同作用，可有效抑制肿瘤细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡和DNA损伤。对于PARPi耐药的BRAC1突变TNBC细胞株，通过PARPi联合CDK4/6抑制剂仍可显著抑制肿瘤细胞生长。联合时机上，PARPi之后序贯CDK4/6抑制剂效果更好。
研究结论：对BRAC1突变的TNBC细胞，PARPi联合CDK4/6抑制剂有协同效应。甚至在PARPi耐药细胞中，联合治疗也能提高疗效，并在一定程度上逆转耐药。
奥拉帕利+度伐利尤单抗+氟维司群治疗ER+/HER2-转移性或局部晚期乳腺癌患者的国际多中心、开放标签Ⅱ期临床试验（DOLAF研究，NCT）（摘要号：OT-13-05）
研究设计：
入组ER+/HER2-转移性或局部晚期乳腺癌患者，在肿瘤转移阶段可接受过一线内分泌治疗和（或）一线化疗。主要终点：24周PFS率。次要终点：联合方案的安全性、OS、PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。截至年7月1日，已筛选入组了72例患者。
图6.DOLAF研究治疗流程图
专家点评
在肿瘤学发展如此繁盛的今天，有效的抗肿瘤药物种类越发丰富。不同药物间的联合应用是热门和主流方向，或可协同增效、扩大受益人群范围，或可相互延缓、克服耐药。无论是化疗，还是靶向、免疫治疗，耐药都是不可回避的问题，也是治疗失败的主要原因。对于耐药机制、耐药逆转策略的探寻，日益被研究者们提到了空前的高度和热度。
摘要号PS4-39这项来自国内的基础研究就极具前瞻性地初探了通过联合CDK4/6抑制剂来增强PARPi在BRAC1突变TNBC中的抗肿瘤效果，甚至有效逆转PARPi耐药。尽管基础研究并不能直接回答临床问题，但其无论是在发现趋势、找出本质还是在为临床研究推波助澜方面都起着重要作用。基础与临床研究可谓唇齿相依，惟有紧紧倚靠两者，才能不断将临床工作向着更加精准化的方向引领和推进。这项基础研究的重要意义在于，不仅提示了对于PARPi敏感的BRAC1突变TNBC，联合应用CDK4/6抑制剂或可进一步提升疗效；更重要的是，对于PARPi耐药的BRAC1突变TNBC，联合应用CDK4/6抑制剂还可能有效逆转耐药，使PARPi重新发挥抗肿瘤效果，为临床研究奠定了可靠的思路与方向，有助于拓展PARPi潜在疗效价值、扩大受益人群范围。
奥拉帕利对于gBRCA突变/HER2-ABC患者的有效性已是“证据确凿”。此外，也有临床前研究证据显示PARPi对同源重组修复（HRR）或错配修复通路上相关的其他基因缺陷细胞也有作用。约15%的ER+/HER2-MBC患者肿瘤中至少存在种突变，导致基因不稳定和对PARPi潜在敏感。一些临床前和临床研究已表明免疫检查点抑制剂（如度伐利尤单抗）联合PARPi的显著获益。例如奥拉帕利与度伐利尤单抗的联袂早在MEDIOLA研究中就已“擦出火花”，在gBRCA突变/HER2-的MBC患者中显示了不错的ORR和OS。BRCA突变或HRR其他缺陷的肿瘤本身也具有高突变负荷从而自带丰富的免疫原性。
BRCA突变乳腺癌中大多数为ER+/HER2-。尽管对于这类患者，BRCA基因功能缺失是肿瘤发生的关键驱动因素，但同时，ER通路也是治疗的关键靶点。临床前研究数据显示奥拉帕利可增强内分泌治疗效果并避免耐药。因此，本次SABCS中公布的DOLAF研究方案中，奥拉帕利+度伐利尤单抗+氟维司群组合可能为BRCA突变ER+/HER2-ABC患者提供新选择。
小结
纵观本文中分享的几项研究，从不同的循证医学方法学角度为我们临床实践与科研都提供了有益且重要的参考：RWS和Meta分析进一步确证了PARPi对于BRAC突变乳腺癌的疗效、安全性及生活质量等多重价值；大型回顾性分析为BRAC突变年轻乳腺癌的更加精准化管理找到了一定规律和证据；基础研究以及正在进行中的DOLAF研究为基于联合治疗方案对PARPi潜力的挖掘和价值的最大化提供了思路。
年SABCS上OlympiAD研究延长随访的生存获益结果已充分奠定了奥拉帕利对于BRAC突变/HER2-乳腺癌的重要治疗地位。年ASCO上的LUCY研究的中期数据进一步支持了奥拉帕利在真实世界中与OlympiAD研究一致的表现。未来我们更加期待OlympiA研究结果为早期BRCA突变/HER2-乳腺癌患者提供全新的辅助治疗选择！
编辑整理丨中国医学论坛报可颂
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