专家述评如何理解临床循证医学证据前列 [复制链接]

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作者：杨勇

作者

杨勇

作者单位

医院暨北京市肿瘤防治研究所泌尿外科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

引用本刊

杨勇.如何理解临床循证医学证据——前列腺癌诊治的困惑与挑战[J].中华泌尿外科杂志，，41（增刊）：1-4.

DOI:10./cma.j.cn-1125-.

近30年来，我国前列腺癌的诊治有了长足的发展，无论新的手术技术和新的药物均在临床中得到应用甚至普及，但也产生很多困惑和挑战。本专刊收入了一些病例，无论诊断和治疗均有所争议，通过本专刊病例的讨论，我们希望能更好地理解前列腺癌诊治的困惑和挑战，也同时展示我国泌尿外科医生在此方面所做的努力。

近30年来，我国在前列腺癌的诊断和治疗方面取得了极大的进展，从新诊断病例急剧增加、开放手术迅速过渡到机器人辅助的微创手术、各种新的药物不断出现及近年来精准医学的融入，用可歌可泣来描述其中的创新历程、用波澜壮阔来形容其中学术思想的变化，并不为过！

在前列腺癌的发病方面，我本人就目睹了其从罕见到泌尿系发病率最高瘤种的变迁（以北京地区为例）；治疗方面，从一种高难度手术到微创手术、从仅手术去势到众多抗肿瘤药物选择的全过程。

本人读过第6版至第11版《坎贝尔泌尿外科学》，读过众多版本的各类指南和文献，但因前列腺癌研究发展之快，仍觉得难以把握前列腺癌的发生发展规律。随着临床研究新证据的出现，仍会不断地改变我们既往对前列腺癌的认知和诊治方案，也许基于目前临床研究证据的指南能更好地为我们的患者服务，但指南中所提供的临床证据都是前辈们多年的思考、临床研究和实践所获得的结果。本文将尽可能基于目前的临床证据，结合自己的思考，对本增刊做点拙评，供大家参考。

本增刊有17篇文章，均来自全国各地病例挑战比赛的病例讲演赛，展示了临床真实世界的诊治情况，也展示了现阶段我们在前列腺癌临床诊治中遇到的难题，以及试图解决这些难题所做的努力。总体分三大类：①局限晚期新辅助治疗联合根治性手术再联合系统治疗；②转移性前列腺癌（寡转移及高肿瘤负荷）新辅助治疗及根治性前列腺切除术加系统治疗；③转移性前列腺癌系统治疗或依据基因检测结果的方案选择。要准确阐述所有病例诊治方案的优劣，本人难以胜任；但就以上三大类病例所涉及的热点问题进行讨论，是本人接受写此述评任务的初衷。

首先讨论本增刊中第一大类病例，讨论焦点集中在局限晚期前列腺癌是选择根治性前列腺切除术还是选择根治性放疗。

局限晚期前列腺癌属于高危或极高危风险分级，因此在讨论治疗选择之前，首先要弄清楚局限性前列腺癌风险分级的含义。局限性前列腺癌风险分级最初来自D’Amico等[1]的研究，该学者对局限性前列腺癌根治性切除术或根治性放疗后无需辅助治疗的患者（提示根治治疗比较彻底）进行了长期的随访，并以2年内血清PSA复发（文中定义为earlyPSAfailure）为风险因素，依据术前血清PSA水平、穿刺阳性针数百分比和cT分期进行风险分级，即将局限性前列腺癌根治性切除术后2年内发生血清PSA复发的风险分为低危、中危和高危；而为何选择2年内血清PSA复发作为风险分级的因素，文中引用了发表在年《JAMA》杂志的一篇临床研究[2]，该研究结果显示根治性切除术后血清PSA在2年内复发者随访7年，50%以上的患者均出现远处转移。一言蔽之，所谓局限性前列腺癌风险指该类患者即使实施了完美的根治性前列腺切除术治疗，仍面临远处转移的风险。而D’Amico等[3]于年发表的这组患者的10年随访研究结果显示，局限性前列腺癌根治性治疗后低风险者无生化复发率为83%，中风险者无生化复发率为46%，而高风险者无生化复发率则仅为29%，生化复发病例最后多为转移性复发；该研究最终用临床数据证实了所谓风险即指远处转移的风险。如果我们能很好地阅读和理解这系列的研究，就能认识到局限晚期前列腺癌面临极高的远处转移风险，最终会造成手术失败，这也是目前指南推荐对高危、极高危局限性前列腺癌患者局部采用根治性放疗的初衷，因为根治性放疗10年之内对肿瘤的控制与根治性手术基本相同，只是随访到15年左右，根治性手术对肿瘤的控制优于根治性放疗[4]。所以对早期局限前列腺癌（并非局限晚期，因为该类患者面临极高的远处转移风险，此时任何局部治疗更多是降低局部进展所致的合并症而非整体的肿瘤控制，本文此后会阐述）选择根治性手术还是选择根治性放疗，还存在患者年龄问题，如果对＞70岁的患者选择根治性放疗并不会影响患者的寿命，对预期寿命＞15年者，应选择根治性手术，而且无论如何放疗给患者带来的伤害比根治性手术小的多。对于局限晚期患者，即使采用了激进的内分泌治疗联合化疗，行根治性前列腺切除术并达到了局部肿瘤完全消失（即pCR），仍不能除外肿瘤远处转移的可能，局限晚期前列腺癌能否因此获得更长的生存期，目前尚无临床证据证实。从来自转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）内分泌治疗联合化疗的临床研究结果分析[5]，采用新辅助内分泌治疗联合化疗，即使是局限晚期的前列腺癌患者也应该能获益，但这种获益更多地与系统性治疗有关，难以判断为根治性手术优于根治性放疗所致，而且多数局限晚期患者术后不良病理特征（切缘阳性、精囊侵犯或盆腔淋巴结转移）高达60%以上，仍需要辅助放疗[6]，从本增刊收录的论文看，国内多数学者也达成此共识。

再谈谈本增刊中第二大类病例，无论是寡转移或高肿瘤负荷转移性前列腺癌，核心问题为新辅助内分泌治疗联合化疗后行根治性前列腺切除术患者是否获益。尽管目前有很多文献支持行根治性前列腺切除术，但这类文献多为回顾性研究，存在较明显的选择性偏倚，简单地理解为一般状况较好的患者多选择了新辅助治疗后根治性前列腺切除术，因此选择偏倚应该对生存期有所影响。最大争议为寡转移前列腺癌的治疗选择，目前仅有的临床证据是无论转移多寡，对于骨转移＜5个的mHSPC患者局部放疗联合系统治疗能有效延长患者的生存期，而对于高肿瘤负荷mHSPC患者局部放疗并未有效延长生存期[7]。该研究结果并非提示高肿瘤负荷转移性前列腺癌局部放疗疗效不如根治性手术，而更多地提示高肿瘤负荷mHSPC患者驱动其死亡的主要因素为高负荷的转移病灶，而非局部进展；如从此角度理解STAMPEDE研究中放疗组的结果，即使经激进的内分泌治疗联合多西他赛新辅助化疗达到了局部pCR结果，只要转移灶仍持续存在，根治性前列腺切除术能否延长患者的寿命值得怀疑，根治性手术只是能从临床上证实局部pCR的结果而已，这类患者术后更多的是伴有不良病理特征而需要辅助放疗以获得局部肿瘤的良好控制，患者的寿命能否延长，还是取决于此后的系统治疗。

个人认为目前临床上值得研究的是寡转移的定义和诊断标准，以及寡转移前列腺癌根治性手术和放疗疗效的差异。因缺乏相关证据，目前指南对mHSPC仅推荐低肿瘤负荷mHSPC局部放疗联合系统治疗。

本增刊中第三大类病例主要为高肿瘤负荷转移性前列腺癌系统治疗方案的选择。其中1篇为多西他赛再挑战的病例，mHSPC阶段采用雄激素剥夺治疗（ADT）联合多西他赛化疗并未影响转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两次ADT联合多西他赛化疗的疗效，两次间隔超过6个月的多西他赛化疗仍得到良好的结果；另1篇为mHSPC采用ADT联合多西他赛化疗取得疗效，但到mCRPC阶段再次多西他赛化疗失败，ADT联合阿比特龙则取得肿瘤暂时的控制，该结果与上一篇病例结果明显不同，提示发展到mCRPC阶段，患者的异质性会有明显增加。由于目前出现众多的药物，不但应用于mCRPC阶段，也逐渐前移至mHSPC，为目前系统治疗选择带来很大的困惑。几乎所有的药物在mHSPC阶段均有一线推荐的证据，部分药物先完成了mCRPC的临床研究而获得mCRPC适应证。因为尚无头对头的临床随机对照研究，难以判断哪种药物更有疗效优势，甚至手术去势也是选择之一，而且目前尚无一级证据证明手术去势疗效低于任何一种促*体激素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂。如何理解这些极具循证医学证据的结果，很有挑战性。从增刊的论文看，在高肿瘤负荷mHSPC中，ADT联合多西他赛化疗临床研究[8]得到大家的认可，在临床上得到较为广泛的应用；同时一些病例也逐渐践行了指南推荐的ADT联合阿比特龙的方案[9]。

比较困惑的是在mHSPC阶段是选择ADT联合新型内分泌治疗药物还是选择ADT联合多西他赛化疗，目前并无良好的临床研究证据。我个人的观点是：无论在mHSPC阶段还是mCRPC阶段，ARSi（雄激素受体信号通路抑制剂，即各类LHRH激动剂和拮抗剂、雄激素合成抑制剂阿比特龙及各类抗雄药物的合称）只是针对对激素敏感的肿瘤细胞，即使进入mCRPC阶段也应该维持低烈度的ARSi治疗，否则肿瘤生长更快；而多西他赛为细胞*性药物，能猎杀包括对雄激素不敏感癌细胞在内的所有癌细胞，只是对激素敏感的癌细胞而言疗效可能不如ARSi，两者并无矛盾。由于高肿瘤负荷mHSPC患者一般状况比较差，通常选择ARSi联合治疗较为合理，而3～6个月后，患者一般状况有所改善，此时患者可能更容易耐受ADT联合化疗，化疗结束后再以ARSi维持治疗。ARSi不同靶点的药物联合，尽管存在疗效和不良反应的略微差异，但并无头对头的临床研究结果，在此不再赘述。如此治疗后疾病发展至mCRPC阶段，鉴于目前多数原本mCRPC阶段治疗的药物前移至mHSPC阶段，年欧洲泌尿外科学会（EAU）指南也并未做出统一的推荐，只是在推荐意见中建议医生依据患者前期治疗基础进行选择，毕竟为药物治疗，对于试错选择患者付出的成本不高，选择弹性还很大。这里特别要指出的3篇基于基因检测结果选择药物治疗方案的研究，对于极度晚期的前列腺癌尽管不一定能维持很有效的治疗，却是精准医疗融入前列腺癌治疗的很好尝试，尤其是以BRCA1/2为主的DNA修复基因胚系或体系突变多预示着患者预后较差，但也为PARPi的应用提供了机会，同时也提示以铂类为基础的联合化疗在这类患者中会起良好的作用。

最后想谈谈有关前列腺癌神经内分泌化的诊治。初始诊断时出现神经内分泌化预示患者的预后极差，由于常混合存在，确诊时血清PSA的高低往往可以评估混合成分多少。本刊中1篇文章报道了1例病例确诊时血清PSA较高，提示混合多量的前列腺腺泡腺癌，而另1篇确诊为转移性前列腺癌时血清PSA仅为9ng/ml，最终还需病理确诊。神经内分泌癌与前列腺腺泡腺癌最大的不同为PSA染色阴性，同时可伴有Syn、CgA及NSE染色阳性，否则只能诊断为前列腺小细胞癌（也属前列腺腺泡腺癌范畴，Gleason评分10分，但ARSi有效时间明显缩短）[10]。ADT治疗仍为基础治疗和维持治疗。前列腺癌小细胞化（PSA染色仍阳性）或神经内分泌化更常见于mCRPC阶段，属于前列腺癌侵袭性变型（aggressivevariant）范畴，尽管混合存在，但最终神经内分泌癌会占主导。这类患者预后极差，目前小样本研究结果显示铂类联合化疗能有一定疗效，DNA修复基因突变或为PARPi提供有效治疗的空间[11]。

医学进步是无止境的，我们任何时候开始思考、研究和实践都不算晚，任何有益的努力都值得尝试，任何失败的努力也都值得总结，唯有如此，我们才能为将来的医生提供更好的临床证据，以及为将来的患者提供更好的治疗方案。