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肿瘤突变负荷TMB给临床带来多大的意 [复制链接]

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前言:在免疫治疗领域,肿瘤突变负荷(TMB)的名气仅次于PD-L1表达。小张一直想写一篇推送,专门讨论这一标志物。TMB能给临床带来多大的意义?它的未来又会如何发展?本次推送,小张将会结合近期发表的几篇文献,简单阐述一下自己的观点(当然,本文纯属个人观点,仅仅出于学术交流的需要,并不构成对这一标志物检测产品的推荐或反对,学术争议在所难免,欢迎后台留言讨论)。虽然基于II期KeyNote-研究,美国FDA批准了基于TMB的泛瘤种适应症,但小张认为,TMB未来并不会在临床广泛应用,其对临床的指导意义也十分有限,虽然目前在临床免疫治疗领域,TMB仍然算是一个研究热点和一个“明星标志物”,但未来几年,对TMB的研究会逐渐减少。为什么这样说呢?如果一个标志物能称为标志物,并得以在临床广泛应用,有两个至关重要的前提:充分的生物学依据和充分的循证依据。前者是理论基础,后者是对理论依据的循证验证,毕竟实践才是检验真理的唯一标准。但显然,TMB并不满足这两个条件。一、为何提出TMB的理论依据并不充分?熟悉肺癌领域的同行应该知道学术界提出TMB的背景。年ESMO年会,KeyNote-和CheckMate-两项研究陆续公布了免疫单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据,结果,KeyNote-完胜化疗,而CheckMate-研究则遗憾败北,由此,O药输掉了这场至关重要的“天王山之战”,至今都未能完全喘过气来。但施贵宝公司并未完全放弃O药进*一线的希望,并在CheckMate-研究的事后分析中提出了TMB这个指标(即衡量每兆碱基中突变个数的指标),并发现TMB高的患者可以从O药治疗中获益,由此掀起了未来几年,临床肿瘤领域对该标志物的研究热潮。为何说TMB这一标志物的提出,理论依据并不充分呢?当年,TMB提出的理论依据是:突变负荷更高的患者,可以产生更多的新抗原,由此致敏淋巴细胞并使淋巴细胞攻击肿瘤细胞。乍一听起来似乎很合理,但小张认为,少有两个地方似乎并不合理:首先,所有的突变都可以产生新抗原吗?当然并不是,生物学上突变有很多类型,无义突变和同义突变的出现并不会导致新抗原的产生,因此,单纯看突变个数而忽略突变“质量”似乎并不合理;其次,肿瘤的免疫逃逸是因为抗原暴露不足导致的吗?或许有这方面的原因,但最重要的原因是免疫检查点(如众所周知的PD-1及PD-L1)通路的激活导致的T细胞无能,即T细胞变成了“瞎子”,所以才无法有效识别肿瘤细胞。举个例子来说,让一个盲人看清10米外的一个人,最重要的是让这个人走到瞎子面前还是首先治疗瞎子的“眼疾”?当然是后者更重要。因此,要想让T细胞攻击肿瘤,首先是让T细胞恢复正常功能,否则,肿瘤细胞的抗原性再强,已经“双目失明”的淋巴细胞无法识别它,更遑论攻击它了。因此,从上述两点来看,TMB提出的理论依据并不充分。二、为何TMB的循证依据并不充分?对于TMB的验证性研究而言,最重要的研究莫过于CheckMate-研究,当年,施贵宝公司为了给TMB提供高级别循证医学证据以证明其临床作用,不惜在中期大改CheckMate-研究,并使得样本含量出现明显增加,但遗憾的是,虽然CheckMate-研究基于TMB分析得到了PFS的阳性结果,但OS确是阴性结果,对于免疫治疗而言,OS是比PFS更为重要的研究终点。而基于TMB设计的另一个重要的研究是阿斯利康公司的NEPTUNE研究。尽管在进行这项研究设计时,阿斯利康公司已经非常谨慎,TMB的截断值甚至设置到了20,但是年8月,Durvalumab联合抗CTLA4抗体Tremelimumab一线治疗IV期(转移性)非小细胞肺癌的NEPTUNE研究数据公布,双免疫联合相较于化疗,并未改善患者的预后。由此,两项最重要的研究相继宣告夭折。此外,从KeyNote-研究基于外周血检测的时候分析来看,研究者同样未发现TMB的水平与免疫治疗的疗效有关。当然,可能有读者会反问:关于TMB的研究还有很多阳性的结果,这些研究也都发到了《JAMAOncology》等顶尖杂志,况且,美国FDA不是也基于KeyNote-研究批准了TMB的泛瘤种适应症吗?确实,小张承认,目前有很多研究也发现,TMB高的患者获益更明显(具体什么研究,小张不赘述,这方面的研究确实不少,读者可自行检索)。但是,还记得我们开篇说的那两个条件中的第二条吗:充分的循证医学证据。所谓充分,不仅仅是指研究的数量要充分,研究的质量更要充分。对于TMB来说,显然,这些大型研究得到了完全相反的结论,对于这样的验证,你是否还觉得充分呢?其实,我们不妨回过头来看一看肺癌中的第一个标志物——EGFR是如何被认可的。当年,学术界围绕着EGFR突变、蛋白过表达和基因扩增,谁能预测EGFR-TKI的疗效争论不休,直至IPASS研究的出现,才让这一争议画上了句号,但IPASS研究是结束,但同时也是开始,此后包括NEJ-研究、OPTIMAL研究、CONVINCE研究等9项前瞻性大型随机对照III期临床研究都得到了同样的结论:EGFR19del或21LR突变可以预测EGFR-TKI的疗效,9项研究之间的结论不存在任何争议的地方,由此,临床才广泛接受了这一标志物,而后续对二代、三代药物的研究,同样证实了这一标志物的作用。小张认为,这样验证出来的标志物,才是丝毫不容怀疑的。至于FDA的批准,小张一直认为,FDA虽然是权威,这一点小张不否认,但FDA有时也过于激进,上个月对O药和K药加速审批后,又“加速撤回”就是鲜明的例子。目前,世面上有很多关于所谓的TMB检测,但是这些检测,涵盖的基因不同,测序的深度迥异,TMB的算法不明,更重要的是没有临床数据来验证其稳定性和可靠性,这样的标志物对临床又能有何指导意义呢?

写在最后

从目前来看,PD-L1的表达水平仍然是应用最为广泛,同时也是比较靠谱的标志物。可能我们习惯了靶向治疗的思路:即一个基因对应预测一款药物的疗效,所以也迫切想找到和免疫疗效有关的某个基因。但免疫治疗可能比靶向治疗更加复杂,涉及肿瘤细胞本身与肿瘤微环境两方面,因此,是否存在单个基因来预测免疫疗效不得而知。从现在来看,基于单基因疗效预测的实现,未来可能存在很大的难度。

就在发表这篇推送前,《AnnalsofOncology》杂志发表了一篇研究文章,题目是:高肿瘤突变负荷不能预测任何实体瘤接受免疫治疗的效果。

小张已经为《肿瘤论坛》的读者建立了学术交流群,欢迎入群。

sk张波

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