郭凌川教授肿瘤免疫治疗,伴随诊断伴随一生 [复制链接]

——谈PD-L1检测在肿瘤免疫治疗中的基石性地位

精准免疫治疗，PD-L1伴随诊断先行。精准治疗大行其道的今天，病理诊断面临哪些问题？具体如免疫检查点抑制剂的应用中，对病理诊断有哪些要求？可瑞达（帕博利珠单抗）作为FDA批准唯一具有伴随诊断的免疫检查点抑制剂，在免疫组化中使用的PD-L1抗体有何奥妙？为此，邀请到医院郭凌川教授，与我们分享他对这些问题的看法。

医院病理科主任苏州大学第一临床医学院临床病理教研室主任中华病理学杂志通讯编委临床与实验病理学杂志编委中华医学会病理学分会青委会副主任委员江苏省医学会病理学分会候任主任委员中国医疗保健国际交流促进会病理专委会常委中国病理学工作者委员会常务委员中国医学装备协会病理装备分会常务委员中国医学装备协会病理诊断部医院学会超微与分子病理学专委会常务委员江苏省病理质控中心副主任江苏省抗癌协会病理学分会副主任委员中华医学会病理学分会淋巴瘤专业学组委员中华医学会病理学分会分子病理学组委员中国抗癌协会乳腺病理学组委员

免疫治疗时代的肿瘤病理诊断和药物伴随诊断

随着精准治疗及各种新型药物的出现，肿瘤治疗已远非放疗、化疗、手术三驾马车的时代。这对病理诊断也提出了新的要求，即以细胞、结构为基础的形态学诊断、蛋白表达为基础的免疫组化诊断，甚至以DNA序列为基础的分子病理等，都已经不能满足临床需求。免疫治疗时代对生物标志物的检测已经不以方法学为判断标准，而是以循证医学的证据等级为标准。临床希望知道哪些患者最有可能受益于特定的治疗药物？哪些患者可能因治疗而发生严重的副作用？进而综合利弊，监控治疗效果以便调整治疗方案，从而兼顾安全性和有效性。

事实上，伴随诊断在许多肿瘤的治疗决策中起到核心指导作用。结合传统的形态学及免疫组化结果，或是PCR、FISH等分子生物学技术，为临床提供特定药物的上述相关信息，就是伴随诊断。概念上，伴随诊断是通过体外检验设备，提供一定的疾病信息，来帮助提高相对应药物在使用过程中安全性和有效性的手段。伴随诊断将患者分为两个亚群：生物标志物阳性和生物标志物阴性，以确保患者在安全的基础上获得最高的临床获益机会。在美国，伴随诊断被列为IVDIII类医疗器械，受到最高级别的监管控制。具体到非小细胞肺癌，除了以往为人熟知的对于临床意义重大的ALK、EGFR的检测，根据最新更新的NCCN非小细胞肺癌诊疗指南，与肿瘤免疫治疗相关的PD-L1免疫组化诊断方法，也作为唯一获得FDA批准的免疫检查点抑制剂伴随诊断进入临床。虽然现在NSCLC中检测PD-L1才刚刚走入我们的视野，但是可以预见在不久的将来，PD-L1检测会如同今天的EGFR和ALK检测：对于何时该进行检测、如何进行检测、检测具体如何实施和操作等，均有明确指导。随着肿瘤免疫治疗时代的到来，相信PD-L1检测会以更快的速度发展，可能很快我们中国也会有针对PD-L1的相关指南和专家共识。

肿瘤病理诊断中的PD-L1伴随诊断与补充诊断

随着肿瘤诊疗进入免疫治疗时代，补充诊断也进入了大家的视野。相比伴随诊断，补充诊断的临床证据等级和用药指导相关性并不是非常强。补充诊断目前尚无明确定义：可以用于预测生物标志物的检测，有助于治疗的决策过程，但不是接受特定药物的一个先决条件。补充诊断并不作为药物的有效性和安全性评估，而是作为风险与获益分析。因此，对于某些药物，由于生物标志物检测和药物疗效相关性并不能取得直接的相关性分析结果，这些药物往往会获批补充诊断。而对于可直接通过生物标志物检测获得直接药物获益分析的药物，伴随诊断会为临床提供强有力的用药依据和综合判断患者病理诊断结果的可能性。

在晚期非小细胞肺癌中，目前FDA已经批准了行22C3pharmDx的PD-L1检测作为帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的伴随诊断检测，使用的一抗是DAKO公司的22C3抗体；而行28-8pharmDx用于检测PD-L1的表达是Nivolumab的补充诊断，使用的一抗是ABCAM的28-8抗体；此外，VENTANASP测定法用于检测组织中肿瘤细胞和免疫细胞中的PD-L1表达，其被FDA批准为Atezolizumab的补充诊断，使用的一抗是SP。同样是PD-L1检测，涉及多种不同公司的不同平台和不同抗体，对结果的判断也不尽相同。除此之外，如果比较不同PD-L1检测方法，一定要注意到TPS（只在肿瘤细胞中计算PD-L1表达评分）和CPS（在肿瘤细胞和淋巴细胞中计算PD-L1表达评分）的区别。

一方面，不同PD-L1检测方法筛选出的患者，应用相关药物后的效果表现会有所不同；另一方面不同药物能否应用的前提，是针对特异性试剂所作出的结果而言的。在实际工作中，一定要意识到这两点区别。如同传统的EGFR和ALK检测，检测报告应包含结果和解释，且能被临床医师和非亚专科的病理医师所理解。同样的应用于PD-L1检测，相应结果不仅是简单的阴性、阳性、是否有表达等，同时还应就所用的试剂（如检测所用的抗体）、结果判读的阈值（如22C3判读阈值是TPS1%和TPS50%）、检测结果解释等进行详细说明。

免疫治疗与PD-L1诊断伴随一生

PD-1和PD-L1是一对受体和配体，结合时会抑制免疫细胞杀伤肿瘤，肿瘤细胞借此进行“免疫逃逸”。他们的关系也可以比喻成信号的发射器和接收器，对二者中的任一个进行抑制，都可以激活免疫细胞得以杀伤肿瘤细胞。目前，已上市获批的有帕博利珠单抗（可瑞达，俗称K药）和纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药），均是PD-1抑制剂。

可瑞达（Keytruda）-帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是FDA批准唯一的晚期非小细胞肺癌中具有伴随诊断、临床一线适用的免疫检查点抑制剂。该药之所以能取得这样的成就，主要依据是四个大规模临床三期非小细胞肺癌一线实验结果，即Keynote、Keynote、Keynote、Keynote，它们分别证实了对于PD-L1高表达的患者，该药单药一线应用优于传统含铂化疗方案；该药联合化疗可显著延长患者的OS和PFS；确定了单药治疗中不同PD-L1表达水平对疗效的影响等。

前述伴随诊断、补充诊断的内容在该药的临床研究中得以淋漓尽致的体现：病理诊断应确定PD-L1是否表达，这是应用该药单药的前提。具体来说，病理诊断报告中应注明采用哪家公司的抗体、抗体克隆号等。其次，应明确阳性的判断阈值和TPS方法。Keynote结果表明一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌患者时，随着PD-L1TPS评分的增加，该药单药获益的优势越明显。因此目前多采取50%作为应用该药物单药的阈值。当然，随着研究的深入，相应的阈值也可能会有一定变化，相应抗体及检测平台等的更新，也会更好的服务于肿瘤精准免疫诊断和肿瘤精准免疫治疗。

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