从LUXLung7研究提供循证证据 [复制链接]

随着药物研发和临床研究的不断深入，当前肺癌领域已经出现了第一代、第二代甚至第三代的表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，于是在临床实践过程中，就需要去面对如何选择合适的EGFR-TKI药物用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的难题。为了解决以上问题，研究者在TKI药物中开展研究，旨在确定能够让患者获益最大化的诊疗方案。其中，LUX-Lung7研究的进一步结果就在年10月7日~11日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中进行了口头报告，为临床实践中如何选择TKI药物提供循证医学依据。该研究直接头对头比较了靶向EGFR的第二代药物阿法替尼与第一代药物吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。本版特邀医院张力教授、上海医院陆舜教授共同对研究进行点评，以期让广大读者更好地理解研究数据、明确EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的使用策略以及阿法替尼为NSCLC患者带来的获益。

LUX-Lung7研究共纳入例的晚期NSCLC患者。主要联合终点为独立审查的无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、肿瘤缓解时间、疾病控制率、肿瘤体积缩小、患者生活质量与安全性。

数据中已经显示，中位PFS（图1）在阿法替尼与吉非替尼治疗组中分别为11.0个月和10.9个月，风险比（HR）为0.73，P=0.。治疗2年后，阿法替尼组未进展患者比例达吉非替尼组2倍以上（18个月后为27%对15%；24个月后为18%对8%）。

图1两组患者PFS的KM曲线

与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的TTF（图2）显著更长（13.7个月对11.5个月，P=0.）；阿法替尼组达到客观缓解的患者比例也更高（70%对56%）；两组中位缓解持续时间分别为10.1个月和8.4个月。

图2两组患者TTF的KM曲线

目前的更新数据中，OS（图3）的成熟度为71%，阿法替尼组患者的中位OS为27.9个月，而吉非替尼组为24.5个月，HR为0.86，P=0.，未达到统计学差异。

图3两组患者OS的KM曲线

此外，与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的ORR也显著提高，HR为1.87，P=0.。同时，研究中观察到的不良事件（AE）与两种药物的已知安全特征相符，两组中治疗相关停药事件发生率（6%）相同。在患者生活质量方面，二组患者的数据亦无显著差异。

纵观研究结果，带来的思考与未来研究的启示

医院张力

张力教授

当前的研究数据中显示，两组患者在OS方面暂未达到统计学差异，其中原因可能是多方面的。

首先，虽然没有达到统计学意义，阿法替尼组仍显示了3.4个月的OS改善，具有一定的获益趋势。这或因为该研究为一项Ⅱb期临床研究，样本量是基于主要研究终点的PFS的风险比加以计算的，对于OS来讲，研究样本量并不足，于是未能得到阳性结果。但OS一般并非Ⅱ期临床研究的主要研究对象。

其次，两组患者在一线治疗失败后换用的药物和治疗方案可能存在一定的差距，这对OS将产生一定的影响。在LUX-Lung7中已经看到，对受试者后续治疗数据的初步报告中显示，在阿法替尼组后使用第三代EGFR-TKI药物能够为患者带来更多的获益趋势，这也为我们未来的研究打开了思路。在肿瘤患者全程管理的理念下，将各种药物的使用进行合理搭配，或将为患者带来更佳的生存获益。

再次，既往对LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的探索性联合生存分析中显示，与化疗治疗相比，具有常见突变患者（n=例）在阿法替尼治疗中获得OS获益（27.3个月对24.3个月，风险比为0.81，P=0.）。

由此，今后可开展进一步的研究，对以上思考点加以证实。

加入对至治疗失败时间（TTF）分析，加强药物使用的信心

上海医院陆舜

陆舜教授

药物不良反应对患者生活质量的影响也是晚期肿瘤患者治疗中至关重要的问题。

LUX-Lung7研究中，通过对两组患者TTF的数据分析显示，阿法替尼组与吉非替尼组分别为13.7个月对11.5个月，P=0.。阿法替尼组停止治疗时间反而更长。同时，阿法替尼组与吉非替尼组治疗的一般耐受性均较为良好，不良事件（AE）与两种药物的已知安全特征相符，且在两个治疗组中与治疗相关停药事件发生率（6%）相同。

以上数据均表明，阿法替尼在NSCLC患者治疗中具有较好的耐受性和安全性，打消了既往临床实践中对于第二代TKI不良反应的顾虑。

在临床实践过程中，医师应该了解并熟知每一代TKI药物相关的不良反应及应对措施，根据患者情况选择药物，且最大程度地降低AE对于治疗产生的影响。

此外，应用阿法替尼的患者在出现AE后，可以采取对治疗剂量的调整，且在研究数据中显示，阿法替尼剂量的降低并不会对疗效产生显著的影响，从而为临床医生和患者的用药增添了信心。

小结

本次LUX-Lung7研究是在EGFR突变阳性的NSCLC患者中开展的第一项头对头TKI药物对比研究，也是二代药物与一代药物之间的比较。基于研究详细数据和多位专家对该研究多方面意义的梳理和点评，总结了阿法替尼在NSCLC一线治疗当中的优势，为阿法替尼添加了更多的证据以巩固其独特的治疗获益。可以看出，阿法替尼为EGFR突变阳性的NSCLC患者治疗提供了新的选择，必将更大地造福于患者。（柏杨整理）