北京治疗白癜风好专科 http://m.39.net/pf/bdfyy/xwdt/编者按
化疗是乳腺癌的重要治疗手段，其中紫杉类药物是化疗的基石药物。临床研究及实践中观察到：4种紫杉类药物的给药剂量、给药间隔、不良反应、适应证、指南推荐等方面存在较大差异。对此，我们提出几个思考：同为结合微管内β亚基的抗肿瘤药物，多西他赛与3种剂型的紫杉醇为何给药剂量不同？为何给药间隔不同？为何不良反应谱表现不同？为何临床研究结果的充分性与一致性不同？带着这些疑问，我们邀请医院肿瘤内科张剑教授，请他从药动学、药效学以及循证医学证据等不同角度，为大家进行深入解析。
专家介绍
张剑教授专访
内容概要
?效价强度影响紫杉类药物的临床给药剂量：多西他赛的微管亲和力是紫杉醇的2倍，肿瘤抑制活性为紫杉醇的2.5倍；多西他赛的效价强度高，临床给药剂量低，且无需频繁给药。
?药代动力学（PK）行为影响紫杉类药物的的临床给药间隔：紫杉醇单周给药，以降低非线性PK行为的风险；多西他赛在最大耐受剂量（MTD）剂量范围内为线性PK，三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。
?表观分布容积影响紫杉类药物的不良反应：表观分布容积极高且半衰期较长的药物，常会在外周组织内蓄积并增加药物*性风险，该理论在一定程度上解释了3种剂型的紫杉醇周围神经*性发生比例更高的原因。
?临床研究结果的一致性决定其证据等级：我们需要客观解读、谨慎看待数据有限且结果之间存在不一致性的临床研究结果。临床治疗决策需要依据充分且一致的循证医学证据。
一.临床实践中，4种紫杉类药物的临床常用剂量各不相同，您如何看待相同药理机制的药物，给药剂量的差异呢？这给新药I期临床中给药剂量的设计带来哪些指导意义？
张剑教授：临床实践中，4种紫杉类药物的临床常用剂量各不相同，比如3周方案中，白蛋白包裹的紫杉醇常用剂量mg/m2，溶剂型和脂质体紫杉醇mg/m2，多西他赛75～mg/m2。
3种剂型的紫杉醇与多西他赛同属于紫杉类药物，其效价强度存在差异，而药物的药物效价强度会影响其临床给药剂量。
多西他赛的效价强度高于紫杉醇。基础研究显示，在相同浓度下，多西他赛与紫杉醇会竞争相同的结合位点，且与微管蛋白的亲和力较紫杉醇更强，多西他赛约为紫杉醇抑制微管活性的2倍[1]，且相比紫杉醇，多西他赛在靶细胞内的潴留时间更长且浓度更高[2]。正因上述这些药效学差异，多西他赛对肿瘤的抑制活性是紫杉醇的2.5（范围1.3~12）倍[3-4]。多西他赛与紫杉醇的效价强度差异在临床使用中体现为4种紫杉类药物的临床使用剂量差异。
效价强度高，则给药剂量通常较低。多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白结合，促进微管的稳定，并导致G2/M细胞周期停滞[2]。由于效价强度差异，在相同治疗周期内，多西他赛的累积给药剂量仅为溶剂型紫杉醇的42%，溶剂型紫杉醇的累积给药剂量为白蛋白包裹的紫杉醇的67%。临床前大鼠*性实验显示，白蛋白包裹的紫杉醇的MTD是溶剂型紫杉醇的1.5倍，所以临床推荐剂量也是后者的1.5倍，但两者在血浆中的暴露浓度是比较相近的[5]。
效价强度是指导新药临床剂量设计的重要PD参数之一。效价强度（potency）常用于比较作用性质相同的药物之间的等效剂量，是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量。对于作用性质相同的药物而言，引起等效反应的相对浓度或剂量的值越小，则其强度越大，即用药剂量越大者效价强度越小。效价强度反映了药物与受体亲和力的大小。
二.I期临床中主要研究PK、剂量限制性*性（DLT）、MTD等，并依此决定临床给药间隔。临床给药间隔与PK、DLT、MTD之间有何联系？比如临床常用的4种紫杉类药物的给药间隔为何存在较大差异？
张剑教授：除了PD特征外，PK特征同样影响药物的临床使用方法。非线性PK泛指药物体内暴露与给药剂量之间存在不与剂量相关的药动学行为，由于其药代特征与给药剂量之间的不可预测性，可导致难以预测的药理作用以致出现*性效应。
以紫杉类药物为例，PK研究表明4种紫杉类药物的PK行为之间存在差异：
溶剂型紫杉醇在其剂量大于mg/m2时容易出现非线性PK。因此，临床推荐溶剂型紫杉醇剂量低于人体的MTD，且每周给药可以降低非线性药代的风险。此外，紫杉醇在细胞内的滞留时间短，密集给药才能增加其抗肿瘤活性、增加剂量强度[6]。
白蛋白包裹的紫杉醇在剂量大于mg/m2时出现非线性PK。因此，临床推荐白蛋白包裹的紫杉醇剂量低于MTD。白蛋白包裹的紫杉醇三周方案的DLT为神经*性，每周方案的DLT为血液学*性，白蛋白包裹的紫杉醇的不同给药方式可根据临床需要进行互换，密集给药在一定程度增加剂量强度[7-8]。
多西他赛在MTD的剂量范围内为线性PK。因此，临床推荐多西他赛剂量为MTD剂量，而其与组织的亲和力强，在细胞的滞留时间长，单周方案相比三周方案，对于改善PK行为和增加药效强度不明显[9]，因此三周方案在保证疗效的同时，还能使用药更方便、更安全。
紫杉醇上市时间较早，对其PK/PD的早期研究可能不够深入，其合适给药间隔经过多年临床摸索才最终被确认。因此，新药开发须通过开展更成熟的I期临床研究，以指导后期研究方案，从而提高新药的研发效率。
三.临床实践中，4种紫杉类药物的不良反应谱及其发生率存在差异，这些差异背后可能的深层次原因是什么？我们在新药I期临床中，是否可以通过药物的PK/PD参数，预测药物的不良反应风险？
张剑教授：个人认为，某些PK参数可以一定程度预测药物的不良反应风险。比如，PK理论通常认为表观分布容积极高且半衰期较长的药物，常会在外周组织内蓄积并增加药物的不良反应风险。
以4种紫杉类药物为例，说明书中的表观分布容积（脂质体剂型说明书中未包含该参数）从高到低分别为：白蛋白包裹的紫杉醇（中国人群.1L/m2，高于欧美人群L/m2）＞溶液型紫杉醇(～L/m2)＞多西他赛(L)。在半衰期方面，溶液型紫杉醇13.1～52.7h，脂质体紫杉醇5.3～17.4h，白蛋白包裹的紫杉醇21.3h（终末半衰期），多西他赛α、β、γ半衰期分别为4min、36min及11.1h[10-13]。由此可知，3种剂型的紫杉醇相比多西他赛，前者在血管外的分布更广泛并可能与大量的外周组织结合。这或许可以从理论层面解释临床中观察到药物不良反应现象：3种剂型的紫杉醇的周围神经*性通常比多西他赛发生率更高且更严重。两者之间的联系尚待进一步探索。
表观分布容积（Vd）是传统药物体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的过程，药物在体内分布可分为：血液循环系统、特定组织器官、其他外周环境。理论上Vd表示确定的用药量在血循环系统、特定组织器官和其他各类环境中的扩散特性。Vd越大表明在血循环系统外分布的量越大。这主要取决于药物的理化特性，还包括剂型技术、内环境等的影响。
四.从临床研究证据等级的角度，您认为什么类型的研究结果可以成为临床可靠的证据？
张剑教授：英国Cochrane中心联合循证医学和临床流行病学领域最权威的专家，根据研究类型分别制定了详细的分级并沿用至今。这个版本将证据分为5级，且对每个级别进行了细化。推荐强度分A～D四级：A.结果一致的Ⅰ级临床研究结论；B.结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究的推论；C.Ⅳ级临床研究的结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究的推论；D.Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论。由此可见，证据等级的分级中，结果一致性是非常重要的。
因此，需要客观解读、谨慎看待数据有限且结果之间存在不一致性的临床研究结果。比如针对欧美人群的CA研究[14]中，白蛋白包裹的紫杉醇单周方案（wnP）mg/m2的无进展生存期（PFS）优于多西他赛三周方案（D3）mg/m2，但总生存期（OS）无显著差异。而针对日本人群进行的JapicCTI-研究[15]却显示wnPmg/m2方案与Dmg/m2方案在PFS、OS和客观缓解率（ORR）均无显著统计学差异，两者结果不一致。
细读研究发现，在JapicCTI-研究[15]中，wnP组的中位相对剂量强度仅为70.2％，亚洲人群的高剂量白蛋白包裹的紫杉醇不耐受可能是导致两个研究结果不一致的原因之一。结合目前的指南推荐及临床实践来看，wnPmg/m2也并非一个常用的剂量。在白蛋白包裹的紫杉醇的说明书中，仅推荐mg/m2三周方案；在CSCO指南中，wnP推荐的剂量上限是mg/m2；在NCCN指南中，wnP推荐不超过mg/m2。针对早期乳腺癌患者开展的新辅助治疗GBG69研究中，由于白蛋白包裹的紫杉醇mg/m2*性反应较大，研究者将后续患者的剂量修改为mg/m2。
此外，参考Impassion研究[16]和CA研究（mg/m2组）数据，临床常用剂量（wnPmg/m2）下，白蛋白包裹的紫杉醇治疗组的PFS分别为5.5和7.5个月，OS分别为17.6和22.2个月，数值低于CA研究中非常用剂量下的生存数据。因此，白蛋白包裹的紫杉醇尚未被证实在乳腺癌晚期一线治疗中疗效优于多西他赛。
相比白蛋白包裹的紫杉醇，多西他赛在乳腺癌治疗中循证医学证据更充分，且呈现出更强的结果一致性。几种紫杉类药物乳腺癌晚期一线研究结果汇总如下表所示。
P:溶剂型紫杉醇；nP:白蛋白包裹的紫杉醇；D/T多西他赛；X卡培他滨；G吉西他滨；N长春瑞滨；TP多西他赛+铂类
HER2阴性晚期乳腺癌紫杉类常用化疗方案
概要总结
?效价强度影响紫杉类药物的临床给药剂量：多西他赛的微管亲和力是紫杉醇的2倍，肿瘤抑制活性为紫杉醇的2.5倍；多西他赛的效价强度高，临床给药剂量低，且无需频繁给药。
?PK影响紫杉类药物的的临床给药间隔：紫杉醇单周给药，以降低非线性PK的风险；多西他赛在MTD剂量范围内为线性PK，三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。
?表观分布容积影响紫杉类药物的不良反应：表观分布容积极高且半衰期较长的药物，常会在外周组织内蓄积并增加药物*性风险，该理论在一定程度上解释了紫杉醇（白蛋白包裹的紫杉醇、溶液型紫杉醇、脂质体紫杉醇）的周围神经*性发生比例更高的原因。
?临床研究结果的一致性决定其证据等级：我们需要客观解读、谨慎看待数据有限且结果之间存在不一致性的临床研究结果。临床治疗决策需要依据充分且一致的循证医学证据。
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参考文献
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2.JonesSE,etal.JClinOncol.Aug20;23(24):-51.
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4.RiouJF,etal.BiochemBiophysResCommun.Aug31;(1):-70.
5.CrownJ.Oncologist.;6Suppl31-4.
6.GianniL,etal.JClinOncol.Jan;13(1)-90.
7.YardleyDA.JControlRelease.Sep28;(3)_-72.
8.StageTB,etal.ClinPharmacokinet.Jan;57(1)7-19.
9.VaishampayanU,etal.Urology.Dec;54(6ASuppl)_22-9.
10.多西他赛注射液说明书
11.紫杉醇注射液说明书
12.注射用紫杉醇脂质体说明书
13.注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书
14.GradisharWJ,etal.JClinOncol.Aug1;27(22):-9.
15.TamuraK,etal.CancerSci.May;(5):-.
16.SchmidP,etal.NEnglJMed.Nov29;(22):2-.
审批编号：MAT-CN-approvaldate:/3/24
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